随着新型治疗药物的问世和治疗理念的更新，肝癌综合治疗进入全新时代。以靶向、免疫治疗为代表的系统治疗，以介入、放疗为代表的非手术局部治疗，以及系统治疗和局部治疗的联合治疗，形成了以手术治疗为主的肝癌综合治疗新格局，显著提高了肝癌治疗有效率，为患者带来希望。肝癌大体上分为可切除肝癌和不可切除肝癌，可切除与不可切除又有外科学和肿瘤学意义上的区分。可切除肝癌一般首选手术治疗，为提高手术疗效，有的需要进行新辅助治疗和辅助治疗；不可切除性肝癌一般首选转化治疗，转化治疗的措施有系统抗肿瘤治疗或系统联合局部抗肿瘤治疗，上述治疗都无条件进行的晚期肝癌患者则只能进行支持、对症治疗。张继红医生根据相关指南和共识，在此叙述新辅助治疗、辅助治疗和转化治疗的概念与应用场景，希望能促进年轻同行和广大患者对肝癌综合治疗策略的进一步理解。

  一、新辅助治疗

  1、新辅助治疗的定义

  依据《原发性肝癌诊疗指南（2024版）》（以下简称指南）《原发性肝癌转化及围手术期治疗中国专家共识（2024版）》（以下简称共识），新辅助治疗是指对于适合手术切除但合并高危复发转移风险的肝癌患者，在术前进行系统或局部抗肿瘤治疗，以期减少术后复发转移的发生率。

  2、新辅助治疗的意义

  ①早期处理隐匿病灶及微小转移灶，减少术后复发转移风险。②改善局部晚期患者的预后。③使患者术前体能状况良好，对治疗更耐受。④因肿瘤尚未切除，新辅助治疗可促进释放更多肿瘤新抗原，其中免疫治疗疗效更佳。⑤了解肿瘤对药物的敏感性，判断肿瘤生物学行为，为术后辅助治疗方案的选择提供依据。⑥可收集及分析治疗前后组织及血液学标本，有助于更好地开展相关研究，发现与治疗相关的标志物，探索耐药机制等。

  3、新辅助治疗适用人群

  新辅助治疗的适用人群主要是CNLCⅠb-Ⅲa期适合手术切除但具有术后高危复发转移风险的肝癌患者。术前评估的高危复发转移因素包括：肉眼癌栓、肿瘤长径>5 cm，多发肿瘤，邻近脏器受累、术前AFP水平较高以及术前血清HBV DNA高载量等。

  4、新辅助治疗的风险

  新辅助治疗有望消灭微小转移灶从而降低术后复发转移风险，但也存在风险，例如：相关的不良反应可能导致手术延迟或失去手术机会、增加术后并发症发生风险、无法进行术后辅助治疗、以及新辅助治疗过程中因肿瘤进展而失去手术机会等。因此，新辅助治疗应严格选择适宜人群，同时根据新辅助治疗的目标选择合适的治疗方案（证据等级2，推荐B）。

  5、新辅助治疗选择原则和治疗周期

  关于治疗方案的选择，在在考虑的客观缓解率（objective response rate，ORR）同时应该考虑选择更高疾病控制率（Disease control rate，DCR）的方案，以免患者因疾病进展而失去手术机会。同时，也应选择相对安全、不良反应小的治疗手段，避免增加并发症的发生风险。

  新辅助治疗的目的不是缩小肿瘤，而是在提高无复发生存时间的同时不影响手术计划。因此，新辅助治疗的周期应严格把握，通常为1.5-3个月，最长不超过4个月。

  张继红医生认为，对于存在复发高危因素的可切除肝癌患者，新辅助治疗有效性尚不能完全确定，且存在严重药物毒副发应的风险。手术切除至少去除了肿瘤，术后尚可进行辅助治疗，如果手术风险不大，则完全符合安全性原则和指南规范。因此，对于可切除肝癌短期内可能发生进展导致不可切除者，即使存在复发高危因素，也当积极手术切除。

  张继红医生半年前在佛山复星禅诚医院肝胆胰外科为一经中美联合会诊的肝癌患者成功手术切除右肝16cm巨大肝癌，术后进行抗病毒治疗和肝动脉灌注化疗作为辅助治疗，目前病人状态良好。

  6、新辅助治疗的具体方法

  肝动脉栓塞化疗（transarterial chemoembolization，TACE）、肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）和放射治疗为代表的局部治疗和以靶向、免疫治疗为代表的系统抗肿瘤治疗，或者二者的联合，都可依据具体情况选作新辅助治疗的方法，但目前都在积极探索中。《肝细胞癌全程管理中国专家共识（2023版）》建议根据患者肿瘤特征选择新辅助治疗方案，包括一线靶向+免疫治疗或系统治疗联合TACE（证据等级Ⅱb，推荐B），Ⅱ、Ⅲ型PVTT放疗（证据等级Ⅰb，推荐A）等。

  二、辅助治疗

  1、肝癌辅助治疗的定义

  《指南》与《共识》，辅助治疗专指肝癌切除后的治疗。术后辅助治疗是降低恶性肿瘤复发，提高远期生存的重要手段。相比于新辅助治疗，术后辅助治疗可根据术后病理及分子分型更进一步精准选择治疗人群及个体化治疗方案，且无延迟手术风险。

  2、辅助治疗的适应证

  术后辅助治疗的适用人群依据临床特征、术后病理学及分子分型等综合判定。凡是有术后高危复发转移因素的情况均需要辅助治疗。通常包括：肿瘤破裂、肿瘤长径>5 cm、多发肿瘤、如微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）、大血管侵犯、切缘阳性或窄切缘、组织分化Edmondson Ⅲ-Ⅳ级等。

  3、辅助治疗方法

  对于适合手术切除同时具有高危复发转移风险的肝癌患者，术后可采取抗病毒、TACE、HAIC、靶向联合免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）、放射治疗等辅助治疗以减少术后复发转移、提高远期生存率（证据等级1，推荐B）。

  《全程管理共识》推荐：对于乙型病毒性肝炎（以下简称乙肝）相关性肝癌，术后需要继续抗病毒治疗（证据等级Ⅰa，推荐A）。术后高危复发风险的肝癌患者，TACE辅助治疗可以降低复发率，延长生存时间（证据等级Ⅰb，推荐A）。对于伴Ⅰ/Ⅱ型PVTT、窄切缘的肝癌术后患者，术后放疗可改善DFS和OS（证据等级Ⅰb，推荐A）。肝癌术后使用槐耳颗粒有助于抑制肿瘤复发和肝外转移（证据等级Ⅰb，推荐A）。对于中晚期肝癌术后患者，推荐靶向药物或者继续原新辅助/转化治疗的系统治疗方案± TACE作为辅助治疗（证据等级Ⅱb，推荐B）。

  4、辅助治疗的维持时间

  辅助治疗的维持多长时间，抗乙肝病毒治疗应终生服用。其余辅助治疗时间指南没有明确提出，但比照转化治疗成功后手术切除后续治疗时间是合理的。即：建议术后辅助治疗持续6-12个月，且每3个月随访1次；连续2次影像学检查显示无肿瘤转移复发且肿瘤标志物保持正常达3个月且无上升趋势可以考虑停药。

  三、转化治疗

  1、转化治疗的定义

  依据《指南》和《共识》，：转化治疗指不适合手术切除的肝癌患者，经过干预后获得适合手术切除机会，干预手段主要包括有功能的FLR转化和肿瘤学转化。转化治疗是指对手术不可切除或肿瘤学不适合手术的肝细胞癌患者，通过局部治疗、系统治疗或系统联合局部治疗，以期消除手术不可切除因素，达到能够安全施行R0手术切除的标准。因此，转化治疗的周期较新辅助治疗延长，治疗时间不受严格限制。若患者无法耐受治疗或判断无法转为根治性切除，则综合考量后进一步调整治疗方案。

  对于潜在可切除肝癌患者进行转化治疗转化为可切除肝癌，再进行以手术切除为主的多学科治疗，可提高患者的术后生存。

  2、转化治疗的适应证

  依据《指南》和《共识》，转化治疗的目标人群可分为两类：①外科学不可切除：根治术后剩余肝脏体积（future liver remnant ，FLR）不足；②肿瘤学不可切除：无法实现R0切除（病理学证实切缘阴性），或肿瘤学不适合手术。推荐在MDT团队指导下明确相应治疗策略，转化后进行手术。

  3、转化治疗的措施

  转化措施包括外科学转化和肿瘤学转化（详见本公众号“对不可切除肝癌应该怎么办”）。

  外科学转化：外科学转化指FLR转化，是对有功能的FLR不足的肝癌患者，短期内增加有功能的FLR。其具体方式包括 （associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）、门静脉栓塞术（portal vein embolization，PVE），ALPPS较PVE 具 有较高的转化效率（证据等级2，推荐A）。对于根治性手术后FLR不足的CNLCⅠa-Ⅲb期肝细胞癌患者，建议在合适人群中采用联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）和门静脉栓塞（PVE），以增加FLR。

  肿瘤学转化：对于无法实现R0切除或肿瘤学不适合手术的患者，《专家共识》推荐通过局部治疗、系统治疗或系统联合局部治疗等措施进行转化治疗获得手术机会，成功转化的条件应根据肝内病灶、合并大血管癌栓和肝外转移情况进行判断。

  转化治疗与新辅助治疗在内涵上存在交叉。转化治疗包括将外科学意义上的不可切除转化为外科学意义上的可切除，也包括将切除后疗效较差的病人（CNLCⅡb和Ⅲa期）转化为切除后疗效更好的病人（即肿瘤学意义上的转化）。一般而言，新辅助治疗是对于可切除病人的术前治疗，其目的是改善病人的肿瘤学效果（包括生命质量和远期生存预后）。因此，对于外科学意义上可切除的部分中晚期肝癌病人，转化治疗和新辅助治疗的最终目标是相同的。

  4、转化成功后手术切除的时机

  手术切除是转化成功后患者获得长期 生存的重要手段。手术切除不仅可以消灭潜在残 留肿瘤细胞，且术后病理学检查可为后续辅助治疗 提供指导意见（证据等级3，推荐A）。

  （1）基于肿瘤反应选择合适的手术时机

  转化成功的标志不仅在于是否适合手术切除，还应评估肿瘤缓解程度，后者与术后复发和长期生存更为相关（证据等级3，推荐B）。转化治疗使肿瘤达到客观缓解（缩瘤或者降期）或保持病灶稳定一段时间（如3-4个月），可能是切除后获得较好抗肿瘤学效果的前提条件。

  （2）基于安全性选择合适的手术时机

  手术安全性是转化切除前评估的重要内容，不仅需评估通常肝切除手术必备的安全性 检查项目，还需重点评估前期转化治疗对肝脏造成的潜在影响。手术前，小分子靶向药物建议停药>1周，PD‑1/PD‑L1单抗建议停药>2周，贝伐珠单抗建议停药>4周；若行TACE，需在末次TACE治疗4周后进行手术；门静脉主干癌栓放疗与肝切除手术之间的时间间隔通常为8周（证据等级4，推荐B）。

  5、转化成功后手术切除的后续治疗

  肝癌成功转化后，可继续使用原转化治疗方案进行辅助治疗，但需根据患者体力、不良反应及耐受情况酌情调整方案；建议术后辅助治疗持续6-12个月，且每3个月随访1次；连续2次影像学检查显示无肿瘤转移复发且肿瘤标志物保持正常达3个月且无上升趋势可以考虑停药（证据等级3，推荐A）。

  6、未获得成功转化患者的后续治疗

  未能成功转化患者的后续治疗，需兼顾基础肝病、前期治疗方式、肿瘤进展特征和患者意愿等因素综合决策。根据疾病进展的方式，及时更换为二线治疗方案，也可选择未曾使用过的一线治疗药物，或联合其他治疗模式，或参加合适的临床研究（证据等级2，推荐A）。

  四、新辅助治疗、辅助治疗与转化治疗的区别联系

表1 新辅助治疗、辅助治疗与转化治疗的区别联系

 

  转化治疗的适用人群主要是CNLCⅠb-Ⅲa期、不适合手术切除但具有潜在切除可能的肝癌患者。新辅助治疗的适用人群主要是CNLCⅠb-Ⅲa期适合手术切除但具有术后高危复发转移风险的肝癌患者。术后辅助治疗的适用人群依据临床特征、术后病理学及分子分型等综合判定。

  转化治疗与新辅助治疗和辅助治疗三者是内在统一的， 其实质或最终目的都是为了实现患者的治愈性转化，从而使患者获得长期无瘤生存。